Neurotransmittorer
FRÅGOR:
1. Vilka är de huvudsakliga inhibitoriska och exitatoriska neurotransmittorerna?
2. Ge exempel på small-molecule neurotransmittorer (smt)!
3. Berätta om acetylkolin!
4. Berätta om glutamat!
5. Berätta om de främsta inhibitoriska substanserna!
6. Vilka är de fem vanligaste aminneurotransmittorerna? Tre av dem kommer från samma aminosyra, vilken?
7. Beskriv dessa kort med angivelse av syntes, inaktivering, receptorer samt påverkan!
SVAR:
1. Inhibitorisk: GABA, exitatorisk: Glutamat.
2. Glutamat, GABA, Ach, serotonin, histamine, adrenalin, dopamin, noradrenalin.
3. Ach är transmittorsubstans i neuromuskulära synapser, ex vagusnerven och hjärtmuskelfibrer samt i skelettmuskulaturens kopplingar. Denna finns i ganglionära synapser i det viscerala motorsystemet. mm. Ach syntetiseras från acetylCoA och kolin av kolin acetyltransferase (CAT) i nervterminalen. Varje kolinerg vesikel innehåller ca 10.000 Ach-moelkyler. Energin som krävs för vesicular-Ach-transporter görs av det sura pH:t i vesikeln då H+ byts ut mot Ach. I den synaptiska klyftan finns enzymet acetylkolinesteras som hydrolyserar Ach och gör att kolinet kan återupptas och återanvändas. Sarin är ett nervgift som inhiberar enzymet vilket gör att Ach kan accumuleras och skapa en neuromuskulär paralys.
Ach har även en nikotinerg receptor. Denna kräver två inbindningar av Ach för att aktiveras och således behövs en hög koncentration av Ach i klyftan. Svaret blir sedan snabbt.
Den muskarina receptorn är metabotropisk och finns framförallt i hjärnan. Ach påverkar ex. genom att inhibera effekten av dopamin i striatum. De kan också inhibera hjärtfrekvensen genom vagusnerven.
4. Hälften av alla synapser i hjärnan släpper glutamat. Glutamat går inte genom blod-hjärnbarriären och måste således syntetiseras i neuron från lokala prekursorer, ex glutamine som görs till glutamat av enzymet glutaminase. Glutamat syntetiseras i den presynaptiska cytoplasman och tas in i vesiklerna genom vesicular glutamate transporters. Glutamat tas sedan bort från synapsen av excitatory amino acid transporters (EAATs). Dessa är Na+ cotransportörer som finns antingen i gliaceller eller i den presynaptiska terminalen. Inne i gliacellen kommer glutamat att konverteras till glutamine av glutaminsyntetas. Glutamine transporteras sedan ut ur gliaceller via SN1 och in i nervterminalen via SAT2. Detta refereras till som glutamin-glutamat-cykeln!
AMPA (störst vid excitatorisk transmission i hjärna) , NMDA och kainate-receptorer är jonotropa glutamatreceptorer som namngetts efter agonisten som aktiverar dem. Alla dessa är glutamataktiverade som tillåter passage av natrium och kalium. NMDA tillåter även Ca2+ att passera kanalen. Ca2+ fungerar sedan som en second messenger som aktiverar intracellulära signalkaskader. Just NMDA är även speciell på det sättet att Mg2+ blockerar poren vid hyperpolariserade membranpotentialer medan depolarisering gör att Mg2+ knuffas ut. Det betyder att katjoner endast kan komma igenom poren då mebranet är depolariserat.
AMPA är Y-formad med den stora domänen på utsidan. När liganden binder in ändrar den form och öppnar då poren.
De metabotropa glutamatreceptorerna leder ofta till inhibering av postsynaptiska Na+ och Ca2+ kanaler.
5. GABA finns framförallt i interneuron. Precursorn är glukos som kan metaboliseras till glutamat som sedan görs om till GABA genom enzymet glutamic acid decarboxylas (GAD). Det kräver cofaktorn pyridoxalfosfat som är ett derivat av vitamin B6. B6-brist leder således till minskad GABA-syntes. GABA tas bort via glia eller neuron genom codependent-Na+-transportörer (GAT). GABA kommer sedan konverteras till succinate vilket metaboliseras vidare för att mediera ATP-syntes i citronsyracykeln. För detta behövs enzymen GABA-transaminas och succinic semialdehyde dehydrogenase.
GABA-receptorerna finns både som jonotrapa och metabotropa. De jonotropa tillåter ofta ett inflöde av Cl-.
Benzodiazepines och barbiturates fungerar som agonister för GABA-receptorer och dessa används för att bota epilepsi samt för sövning och anestetika. Även en del av effekterna av alkohol ligger i en ändring av de jonotropa GABA-receptorerna.
De metabotropa GABA receptorerna är också inhibitoriska men de verkar genom att aktivera kaliumkanaler eller blockera Ca2+-kanaler vilket hyperpolariserar cellen.
Även glycine är en inhibitorisk substans men den fungerar mer lokalt. Glycine syntetiseras från en mitokondriell isoform av serine och transporteras till synaptiska vesikler via samma transportör som GABA. Det tas snabbt bort från den synaptiska klyftan genom glycine-transportörer i plasmamembranet. Även dessa påverkar ligand-gated Cl-channels.
6. Dopamin, noradrenalin, adrenalin, histamin och serotonin. Katekolaminerna kommer från tyrosine. (tyrosin-->DOPA-->dopamine-->Noradrenalin-->Adrenalin)
7. Dopamin
Syntetiseras: i cytoplasman i de presynaptiska terminalerna och laddas sedan i vesiklerna via vesicular monoamine transporter.
Återupptag: via Na+-beroende dopamin co-transporter (DAT) i glia eller nervceller. Denna inhiberas troligen av kokain och amfetamin vilket leder till en ansamling av dopamin.
....
